Trudne początki\x IV wojna syryjska\x Poskromienie buntowników
Niedługo po rozpoczęciu rządów Antioch poślubił w r. 222 p.n.e. Laodike, córkę Mitrydatesa, króla Pontu, zapewniając tym samym sobie sprzymierzeńca w tej krainie. Było to udane i trwałe związek małżeński - z Laodiką proch siedmioro lub ośmioro dzieci, m.in. najstarszego Antiocha, Seleukosa, córkę Antiochis, Laodikę, Kleopatrę (późniejszą żonę Ptolemeusza V Epifanesa) i wciąż jednego Antiocha (późniejszego: Antiocha IV Epifanesa).
Antioch III panowanie w Azji Mniejszej pozostawił w rękach Achajosa, z większym natężeniem z konieczności niż z wyboru, natomiast zwierzchnictwo wschodnich satrapii państwa powierzył Molonowi (satrapie Medii) i jego bratu Aleksandrowi (satrapie Persji), tak aby być w stanie kontrolować sytuację w zachodniej części imperium. W ów rodzaj rząd w państwie Seleucydów de facto znalazła się w rękach kilku osób, wobec czym pozycja Antiocha nie była najsilniejsza w związku jego młode lata i wynikający więc niewielki wpływ wśród liczących się postaci w państwie, z których najsilniejszy był Achajos w Azji Mniejszej i Hermias (Hermejas) z Karii poza króla. Najprawdopodobniej, ów ostatni, dążył do faktycznych rządów w państwie na krzyż Antiocha III, którego chciał ustanowić marionetką w swych rękach wykorzystując jego młode lata i brak doświadczenia. początkowo nawet mu się to w jakimś stopniu udawało.
Skutki decentralizacji władzy w państwie nie dały na siebie mozolnie czekać. W r. 222 p.n.e. doszło do buntu Molona i Aleksandra wschodni (zapewne zainspirowani byli przykładem sprzed lat Diodotosa z Baktrii). Tymczasem Antioch III wplątał się w wojnę z Egiptem z poduszczenia Hermiasa, który zlekceważył sytuację wschodni państwa, przekonując króla, tak aby wysłał w tym miejscu ledwie jednego z dowódców w sprawie uśmierzenia buntu, natomiast samodzielnie ruszył w sprawie kurs Celesyrii, Fenicji i Palestyny, wykorzystując śmierć króla Egiptu Ptolemeusza III (221 p.n.e.). król dał się przekonać. Na brzask wysłał Ksenoitasa, tak aby ów opanował sytuację, natomiast samodzielnie ruszył na Fenicję i Palestynę. tak rozpoczęła się tzw. IV wojna syryjska, która trwała aż do 217 r. p.n.e.
Rachuby na łatwe wygrana wschodni jakkolwiek zawiodły, albowiem Ksenoitas poniósł klęskę, natomiast wygrany Molon zaczął wysuwać swą władzę dalej na Okcydent wzdłuż Eufratu, natomiast wojsko Antiocha utknęła w przesmyku pośród górami Libanu i Antylibanu, nie mogąc kontynuować ofensywy. sytuacja stała się nader groźna. Antioch III przerwał i tak nieudany ofensywa przeciwko Lagidom i ruszył samodzielnie przeciwko Molonowi. Do konfrontacji doszło w okolicach Apolloniatis w masywie Zagrosu. wygrana Antiocha było zupełne, wobec czym, wg Polibiusza , zadecydowała o zanim wygląd armii Molona, która na ukazanie się legalnego władcy, rozsypała się, albowiem wielu żołnierzy zaczęło chodzić na stronę Antiocha. Molon popełnił zamach samobójczy (luty 220 p.n.e.). wygrany Antioch wkroczył do Seleucji powyżej Tygrysem (która otworzyła bramy przed buntownikiem Molonem), gdzie Hermias rozpoczął krwawe represje i nałożył na miasto olbrzymią kontrybucję 1000 talentów. Antioch pohamował w zapędach Hermiasa i zmniejszył obciążenie do 150 talentów, zyskując tym samym na popularności wśród miejscowej ludności. Kolejnym posunięciem króla było interwencja do wyodrębnionej części północnej Medii – Atropatene latem 220 r. p.n.e., gdzie rządy, w zasadzie niezależne, sprawował Artabazanes, który sprzyjał Molonowi w ciągu jego uzurpacji. w podobny sposób Artabazanes, jak i Antioch zdawali sobie sprawę z bezcelowości walki. ów pierwotny wiedział, że nie ma szans w konfrontacji z armią królewską, natomiast Antioch chciał uniknąć peryferyjnej wojny w trudnym terenie, która wyczerpywałaby siły, natomiast te potrzebne dotychczasowy królowi na szykującą się walkę z Egiptem. Artabazanes uznał przewaga Seleukidy, zobowiązując się do płacenia trybutu i dostarczania kontyngentu wojskowego. w zamian natomiast Antioch pozostawił go u władzy.
Po spacyfikowaniu sytuacji wschodni państwa Antioch III, społem z grupą zaufanych doradców i oficerów doprowadził do upadku wszechwładnego ministra Hermiasa, którego nadzór nader przedtem ciążyła młodemu władcy. od chwili tej chwili władzę sprawował przedtem król samodzielnie.
Ale zanim zginął Hermias, wciąż w ciągu pobytu króla w Atropatene, koligat Antiocha, Achajos, który prowadził zwycięską kampanię w Azji Mniejszej przeciwko Attalidom, niespodziewanie ogłosił się królem. nieplanowanie zrobił to na kierować o rzekomej śmierci władcy w ciągu pacyfikowania przez niego wschodniej części imperium, bądź także na pokłosie obaw przed potężnym Hermiasem. Achajos ze swoją armią ruszył w kierunku Antiochii, jednakże jego marsz został zahamowany przez własne wojska, które nie chciały przeciwstawiać się z prawowitym królem.